La Caída de Tenochtitlan, la capital del Imperio Azteca, fue un evento decisivo en la conquista española del imperio. Ocurrió en 1521 luego de una amplia manipulación de las facciones locales y la explotación de las divisiones políticas preexistentes por parte del conquistador español Hernán Cortés. Fue ayudado por aliados indígenas, y su intérprete y compañera La Malinche.

Aunque se libraron numerosas batallas entre el Imperio azteca y la coalición liderada por los españoles, que estaba compuesta principalmente por hombres tlaxcaltecas, fue el sitio de Tenochtitlan lo que condujo directamente a la caída de la civilización azteca y marcó el final de la primera fase de la conquista española del imperio azteca. La población azteca fue devastada en ese momento por la alta mortalidad debido a una epidemia de viruela, que mató a gran parte de su liderazgo. Debido a que la viruela había sido endémica en Asia y Europa durante siglos, los españoles habían desarrollado una inmunidad adquirida y se vieron afectados relativamente poco por la epidemia.

La conquista de México fue una etapa crítica en la colonización española de las Américas. Con esta conquista, España obtuvo un acceso sustancial al Océano Pacífico. A través de eso, el Imperio español finalmente podría lograr su objetivo oceánico original de llegar a los mercados asiáticos.