La historia del área que ahora es el estado estadounidense de Luisiana se remonta a miles de años atrás, cuando estaba ocupada por pueblos indígenas. Los primeros indicios de asentamiento permanente, que marcan el comienzo del período Arcaico, aparecen hace unos 5.500 años. El área que ahora es Luisiana formaba parte del Complejo Agrícola del Este. La cultura de Marksville surgió hace unos 2000 años a partir de la anterior cultura Tchefuncte. Se considera ancestral de los pueblos Natchez y Taensa. Alrededor del año 800 d. C., la cultura de Mississippian surgió del período Woodland. El surgimiento del Complejo Ceremonial del Sureste coincide con la adopción de la agricultura de maíz y la organización social compleja a nivel de cacicazgo que comenzó alrededor del año 1200 d.C. La cultura de Mississippi desapareció en su mayoría alrededor del siglo XVI, con la excepción de algunas comunidades de Natchez que mantuvieron prácticas culturales de Mississippi hasta el siglo XVIII.

La influencia europea comenzó en el siglo XVI y La Louisiane (llamada así por Luis XIV de Francia) se convirtió en colonia del Reino de Francia en 1682, antes de pasar a España en 1763. Luisiana se formó en parte de la Compra de Luisiana de Francia en 1803. Estados Unidos dividiría esa área en dos territorios, el Territorio de Orleans, que formaba lo que se convertiría en los límites de Luisiana, y el Distrito de Luisiana. Luisiana fue admitida como el decimoctavo estado de los Estados Unidos el 30 de abril de 1812. La última gran batalla de la Guerra de 1812, la Batalla de Nueva Orleans, se libró en Luisiana y resultó en la victoria de los Estados Unidos.

Antebellum Louisiana era un estado esclavista líder, donde en 1860, el 47% de la población estaba esclavizada. Louisiana se separó de la Unión el 26 de enero de 1861, uniéndose a los Estados Confederados de América. Nueva Orleans, la ciudad más grande de todo el sur en ese momento y una ciudad portuaria estratégicamente importante, fue tomada por las tropas de la Unión el 25 de abril de 1862. Después de la derrota del Ejército Confederado en 1865, Luisiana entraría en la era de la Reconstrucción (1865-1877). Durante la Reconstrucción, Luisiana estuvo sujeta a la ocupación del Ejército de los EE. UU., como parte del Quinto Distrito Militar.

Después de la Reconstrucción en la década de 1870, los demócratas blancos recuperaron el control político en el estado. En 1896, la decisión de la Corte Suprema de EE. UU. en el caso Plessy v. Ferguson dictaminó que las instalaciones "separadas pero iguales" eran constitucionales. La demanda se originó en 1892 cuando Homer Plessy, un residente de raza mixta de Nueva Orleans, violó la Ley de automóviles separados de Luisiana de 1890, que requería alojamiento ferroviario "igual, pero separado" para pasajeros blancos y no blancos. Esta decisión judicial confirmó las leyes de Jim Crow que habían comenzado a formarse en la década de 1870. En 1898, los demócratas blancos de la legislatura del estado de Luisiana aprobaron una nueva constitución de privación de derechos, cuyos efectos fueron inmediatos y duraderos. La privación de derechos de los afroamericanos en el estado no terminó hasta que se aprobó la legislación nacional durante el Movimiento de Derechos Civiles en la década de 1960.

A principios y mediados del siglo XX, muchos afroamericanos abandonarían el estado en la Gran Migración. Se mudaron principalmente a áreas urbanas en el norte y medio oeste. La Gran Depresión de la década de 1930 golpearía duramente la economía del estado, ya que en ese momento era un estado principalmente agrícola, los precios agrícolas habían caído a mínimos históricos. En las áreas urbanas del estado, como Nueva Orleans, muchos almacenes y negocios habían cerrado, dejando a muchos desempleados. La Administración Federal de Ayuda para Emergencias ayudaría a que fluya dinero hacia el estado, brindando oportunidades de empleo para los proyectos de Luisiana. La Segunda Guerra Mundial ayudaría a acelerar la industrialización de la economía de Luisiana y proporcionaría un mayor crecimiento económico. En las décadas de 1950 y 1960, el Movimiento de Derechos Civiles había comenzado a ganar atención nacional, y con la aprobación de la Ley de Derechos Civiles de 1964 y la Ley de Derechos Electorales de 1965, terminó la privación de derechos de los afroamericanos en el estado.

A fines del siglo XX, Luisiana experimentó una rápida industrialización y el surgimiento de mercados económicos como refinerías de petróleo, plantas petroquímicas, fundiciones, junto con industrias de productos alimenticios, pesca, equipos de transporte y equipos electrónicos. El turismo también se volvió importante para la economía de Luisiana, y Mardi Gras se convirtió en una importante celebración conocida que se celebra anualmente desde 1838. En 2005, el huracán Katrina azotó Luisiana y las áreas circundantes en el Golfo de México, lo que provocó daños importantes. Un nuevo sistema de diques de $ 15 mil millones de dólares construido en Nueva Orleans se llevaría a cabo entre 2006 y 2011.

La Guerra Civil Estadounidense (12 de abril de 1861 - 9 de mayo de 1865; también conocida por otros nombres) fue una guerra civil en los Estados Unidos entre la Unión (estados que permanecieron leales a la unión federal, o "el Norte") y el Confederación (estados que votaron a favor de la secesión, o "el Sur"). La causa central de la guerra fue el estatus de la esclavitud, especialmente la expansión de la esclavitud en los territorios adquiridos como resultado de la Compra de Luisiana y la Guerra México-Estadounidense. En vísperas de la Guerra Civil en 1860, cuatro millones de los 32 millones de estadounidenses (~13%) eran negros esclavizados, casi todos en el Sur. La práctica de la esclavitud en los Estados Unidos fue uno de los temas políticos clave de la Siglo 19. Décadas de inestabilidad política por la esclavitud llevaron a la Guerra Civil. La desunión se produjo después de que Abraham Lincoln ganara las elecciones presidenciales de Estados Unidos de 1860 en una plataforma de expansión contra la esclavitud. Los primeros siete estados esclavistas del sur declararon su secesión del país para formar la Confederación. Las fuerzas confederadas se apoderaron de los fuertes federales dentro del territorio que reclamaban. El Compromiso de Crittenden de último minuto intentó evitar el conflicto pero fracasó; Ambos bandos se prepararon para la guerra. La lucha estalló en abril de 1861 cuando el ejército confederado comenzó la Batalla de Fort Sumter en Carolina del Sur, poco más de un mes después de la primera investidura de Abraham Lincoln. La Confederación creció hasta controlar al menos la mayoría del territorio en once estados (de los 34 estados de EE. UU. en febrero de 1861) y afirmó reclamos sobre dos más. Ambos bandos levantaron grandes ejércitos de voluntarios y reclutas. Siguieron cuatro años de intensos combates, principalmente en el sur.

Durante 1861–1862 en el Teatro Occidental de la guerra, la Unión logró importantes avances permanentes, aunque en el Teatro Oriental de la guerra el conflicto no fue concluyente. El 1 de enero de 1863, Lincoln emitió la Proclamación de Emancipación, que convirtió el fin de la esclavitud en un objetivo de guerra, declarando a todas las personas mantenidas como esclavas en estados en rebelión "libres para siempre". Hacia el oeste, la Unión destruyó la armada fluvial confederada en el verano de 1862, luego gran parte de sus ejércitos occidentales y se apoderó de Nueva Orleans. El exitoso asedio de la Unión de 1863 a Vicksburg dividió a la Confederación en dos en el río Mississippi. En 1863, la incursión norte del general confederado Robert E. Lee terminó en la batalla de Gettysburg. Los éxitos occidentales llevaron al general Ulysses S. Grant al mando de todos los ejércitos de la Unión en 1864. Infligiendo un bloqueo naval cada vez más estricto de los puertos confederados, la Unión reunió recursos y mano de obra para atacar a la Confederación desde todas las direcciones. Esto condujo a la caída de Atlanta en 1864 ante el general de la Unión William Tecumseh Sherman y su marcha hacia el mar. Las últimas batallas significativas se produjeron en torno al asedio de diez meses de Petersburgo, puerta de entrada a la capital confederada de Richmond.

La Guerra Civil terminó efectivamente el 9 de abril de 1865, cuando el general confederado Lee se rindió al general de la Unión Grant en la batalla de Appomattox Court House, después de que Lee abandonara Petersburg y Richmond. Los generales confederados de todo el ejército confederado hicieron lo mismo. La conclusión de la Guerra Civil Estadounidense carece de una fecha de finalización clara: las fuerzas terrestres continuaron rindiéndose hasta el 23 de junio. Al final de la guerra, gran parte de la infraestructura del Sur fue destruida, especialmente sus ferrocarriles. La Confederación colapsó, se abolió la esclavitud y cuatro millones de negros esclavizados fueron liberados. La nación devastada por la guerra luego entró en la era de la Reconstrucción en un intento parcialmente exitoso de reconstruir el país y otorgar derechos civiles a los esclavos liberados.

La Guerra Civil es uno de los episodios más estudiados y escritos en la historia de los Estados Unidos. Sigue siendo objeto de debate cultural e historiográfico. De particular interés es el mito persistente de la Causa Perdida de la Confederación. La Guerra Civil Estadounidense fue una de las primeras en utilizar la guerra industrial. Los ferrocarriles, el telégrafo, los barcos de vapor, el buque de guerra acorazado y las armas producidas en masa tuvieron un amplio uso. En total la guerra dejó entre 620.000 y 750.000 soldados muertos, junto con un número indeterminado de bajas civiles. El presidente Lincoln fue asesinado solo cinco días después de la rendición de Lee. La Guerra Civil sigue siendo el conflicto militar más mortífero en la historia de Estados Unidos. La tecnología y la brutalidad de la Guerra Civil presagiaron las próximas Guerras Mundiales.