La Segunda Guerra Mundial en Macedonia yugoslava comenzó con la invasión del Eje a Yugoslavia en abril de 1941. Bajo la presión del movimiento partisano yugoslavo, parte de los comunistas macedonios comenzaron en octubre de 1941 una campaña política y militar para resistir la ocupación de Vardar Macedonia. Oficialmente, el área se llamaba entonces Vardar Banovina, porque el mismo nombre Macedonia estaba prohibido en el Reino de Yugoslavia. Fue ocupada principalmente por fuerzas búlgaras, pero también por fuerzas alemanas, italianas y albanesas.

Inicialmente no hubo resistencia organizada porque la mayoría de los eslavos macedonios tenían una orientación probúlgara. Comenzó a crecer recién en 1943 con la capitulación de Italia y las victorias soviéticas sobre la Alemania nazi. El papel de los comunistas búlgaros, que evitaron organizar una resistencia armada masiva, también fue un factor clave. Su influencia sobre la organización del Partido Macedonio siguió siendo dominante hasta 1943, cuando se hizo evidente que Alemania y Bulgaria serían derrotadas.

En ese momento llegó a Macedonia el emisario especial de Tito, Svetozar Vukmanović. Vukmanović tuvo que activar la lucha y darle una nueva fachada étnica macedonia. Esto condujo al surgimiento de líderes partidistas de orientación antibúlgara de generaciones más jóvenes, que eran leales a Yugoslavia. Formaron en 1943 el Ejército Popular de Liberación de Macedonia y el Partido Comunista de Macedonia. En la parte occidental del área, los partisanos albaneses también participaron en el movimiento de resistencia.

Después de que Bulgaria cambió de bando en la guerra en septiembre de 1944, el 5to. El ejército estacionado en Macedonia, regresó a las antiguas fronteras de Bulgaria. A principios de octubre, el Ejército Popular Búlgaro recién formado junto con el Ejército Rojo volvieron a entrar en la Yugoslavia ocupada para bloquear la retirada de las fuerzas alemanas de Grecia. Macedonia yugoslava fue liberada a fines de noviembre cuando se estableció la Yugoslavia comunista. Después de la retirada alemana forzada por la ofensiva búlgara, el reclutamiento de macedonios en el ejército aumentó significativamente.

La operación fue denominada Guerra de Liberación Nacional de Macedonia (macedonio: Народноослободителна борба на Македонија, Narodnoosloboditelna borba na Makedonija) por la historiografía marxista yugoslava, en consonancia con la gran Guerra de Liberación del Pueblo Yugoslavo. Algunos de los combatientes también desarrollaron aspiraciones de independencia de la región de Macedonia, pero fueron reprimidos al final de la guerra por las autoridades comunistas. Marcó la derrota del nacionalismo búlgaro y la victoria del macedonismo pro-yugoslavo en la zona. Como resultado, las nuevas autoridades comunistas persiguieron a los antiguos colaboracionistas con los cargos de "gran chovinismo búlgaro" y disolvieron todas las organizaciones que se oponían a la idea yugoslava e insistían en la independencia de Macedonia.