El sitio de Antioquía tuvo lugar durante la Primera Cruzada en 1097 y 1098, en el camino de los cruzados a Jerusalén a través de Siria. Se produjeron dos asedios seguidos. El primer sitio, por parte de los cruzados contra la ciudad en poder del Imperio selyúcida, duró del 20 de octubre de 1097 al 3 de junio de 1098. El segundo sitio, de la ciudad en poder de los cruzados por parte de un ejército de socorro selyúcida, duró tres semanas en junio de 1098, lo que llevó a la Batalla de Antioquía en la que los cruzados derrotaron al ejército de relevo dirigido por Kerbogha. Luego, los cruzados establecieron el Principado de Antioquía, gobernado por Bohemundo de Tarento. Antioquía (la actual Antakya) se encontraba en un lugar estratégico en la ruta de los cruzados hacia Palestina a través de la cordillera costera de Siria. Los suministros, los refuerzos y la retirada podrían ser controlados por la ciudad. Previendo que sería atacado, el gobernador selyúcida de la ciudad, Yasyan, comenzó a almacenar alimentos y a enviar solicitudes de ayuda. Las murallas bizantinas que rodeaban la ciudad presentaban un obstáculo formidable para su captura, pero los líderes de la cruzada se sintieron obligados a sitiar Antioquía de todos modos.

Los cruzados llegaron a las afueras de la ciudad el 21 de octubre y comenzaron el asedio. La guarnición partió sin éxito el 29 de diciembre. Después de despojar el área circundante de alimentos, los cruzados se vieron obligados a buscar suministros más lejos, abriéndose a una emboscada. El 31 de diciembre, una fuerza de 20.000 cruzados se encontró con un ejército de socorro dirigido por Duqaq, gobernante de Damasco, que se dirigía a Antioquía y los derrotó. A medida que avanzaba el asedio, los suministros disminuyeron y, a principios de 1098, uno de cada siete cruzados moría de hambre y la gente comenzó a desertar.

Una segunda fuerza de socorro, esta vez bajo el mando del hermano de Duqaq, Ridwan, emir de Alepo, avanzó hacia Antioquía y llegó el 9 de febrero. Como antes el ejército de Duqaq, fue derrotado. Antioquía fue capturada el 3 de junio, aunque la ciudadela quedó en manos de los defensores musulmanes. Kerbogha, atabeg de Mosul, comenzó el segundo asedio contra los cruzados que habían ocupado Antioquía, que duró del 7 al 28 de junio de 1098. El segundo asedio terminó cuando los cruzados abandonaron la ciudad para enfrentarse al ejército de Kerbogha en la batalla y lograron derrotarlos. Al ver derrotado al ejército musulmán, los defensores que quedaban en la ciudadela se rindieron.

La Primera Cruzada (1096-1099) fue la primera de una serie de guerras religiosas, o Cruzadas, iniciadas, apoyadas y, en ocasiones, dirigidas por la Iglesia latina en el período medieval. El objetivo era la recuperación de Tierra Santa del dominio islámico. Si bien Jerusalén había estado bajo el dominio musulmán durante cientos de años, en el siglo XI la toma de posesión de la región por parte de los selyúcidas amenazó a las poblaciones cristianas locales, las peregrinaciones de Occidente y al propio Imperio bizantino. La primera iniciativa de la Primera Cruzada comenzó en 1095 cuando el emperador bizantino Alexios I Komnenos solicitó el apoyo militar del Consejo de Piacenza en el conflicto del imperio con los turcos liderados por los selyúcidas. Esto fue seguido más adelante en el año por el Concilio de Clermont, durante el cual el Papa Urbano II apoyó la solicitud bizantina de asistencia militar y también instó a los fieles cristianos a emprender una peregrinación armada a Jerusalén.

Este llamado fue recibido con una entusiasta respuesta popular en todas las clases sociales de Europa occidental. Multitudes de cristianos predominantemente pobres que se contaban por miles, dirigidas por Pedro el Ermitaño, un sacerdote francés, fueron las primeras en responder. Lo que se conoce como la Cruzada del Pueblo pasó por Alemania y se entregó a actividades antijudías de gran alcance, incluidas las masacres de Renania. Al salir del territorio controlado por los bizantinos en Anatolia, fueron aniquilados en una emboscada turca dirigida por el selyúcida Kilij Arslan en la batalla de Civetot en octubre de 1096.

En lo que se conoce como la Cruzada de los Príncipes, los miembros de la alta nobleza y sus seguidores se embarcaron a fines del verano de 1096 y llegaron a Constantinopla entre noviembre y abril del año siguiente. Esta fue una gran hueste feudal dirigida por notables príncipes de Europa occidental: fuerzas del sur de Francia bajo el mando de Raymond IV de Toulouse y Adhemar de Le Puy; hombres de la Alta y la Baja Lorena dirigidos por Godofredo de Bouillon y su hermano Balduino de Boulogne; fuerzas italo-normandas dirigidas por Bohemundo de Tarento y su sobrino Tancredo; así como varios contingentes formados por fuerzas flamencas y francesas del norte al mando de Robert Curthose (Roberto II de Normandía), Esteban de Blois, Hugo de Vermandois y Roberto II de Flandes. En total, e incluyendo a los no combatientes, se estima que las fuerzas sumaban hasta 100.000.

Los cruzados marcharon hacia Anatolia. Con Kilij Arslan ausente, un ataque franco y un asalto naval bizantino durante el asedio de Nicea en junio de 1097 dieron como resultado una victoria inicial para los cruzados. En julio, los cruzados ganaron la Batalla de Dorylaeum, luchando contra los arqueros montados turcos con armadura ligera. A continuación, los cruzados marcharon por Anatolia, sufriendo bajas por hambre, sed y enfermedades. El sitio decisivo y sangriento de Antioquía se libró a partir de 1097 y la ciudad fue capturada por los cruzados en junio de 1098. Se llegó a Jerusalén en junio de 1099 y el sitio de Jerusalén dio lugar a que la ciudad fuera tomada por asalto del 7 de junio al 15 de julio de 1099. , durante el cual sus defensores fueron masacrados sin piedad. El Reino de Jerusalén se estableció como un estado secular bajo el gobierno de Godofredo de Bouillon, quien rehuyó el título de "rey". Un contraataque fue rechazado ese año en la Batalla de Ascalon, poniendo fin a la Primera Cruzada. Posteriormente, la mayoría de los cruzados regresaron a casa.

Se establecieron cuatro estados cruzados en Tierra Santa: el Reino de Jerusalén, el Condado de Edesa, el Principado de Antioquía y el Condado de Trípoli. La presencia de los cruzados permaneció en la región de alguna forma hasta la pérdida del último bastión importante de los cruzados en el sitio de Acre en 1291. Después de esta pérdida de todo el territorio de los cruzados en el Levante, no hubo más intentos sustantivos de recuperar Tierra Santa.