Les troupes espagnoles et allemandes mettent Rome à sac ; certains considèrent cela comme la fin de la Renaissance. 147 gardes suisses, dont leur commandant, meurent en combattant les forces de Charles Quint afin de permettre au pape Clément VII de s'échapper dans le château Saint-Ange.
Le sac de Rome, alors partie des États pontificaux, suivit la prise de la ville le 6 mai 1527 par les troupes mutines de Charles Quint, empereur romain germanique pendant la guerre de la Ligue de Cognac. Émeutes contre les salaires impayés, les Landsknechte allemands, dont beaucoup étaient protestants, ainsi que des soldats espagnols et des mercenaires italiens, sont entrés dans la ville de Rome et ont immédiatement commencé à piller, tuer et détenir des citoyens contre rançon. Le sac a affaibli la Ligue de Cognac, une alliance formée par la France, Milan, Venise, Florence et la papauté contre Charles V. Le pape Clément VII s'est réfugié à Castel Sant'Angelo après que la Garde suisse ait été anéantie dans une action d'arrière-garde retardatrice, où il jusqu'à ce qu'une rançon soit payée aux pillards. En février 1528, le manque de nourriture et une épidémie de peste ont conduit les armées à abandonner la ville, dont la population était passée de 55 000 à 10 000. Benvenuto Cellini, témoin oculaire des événements, a décrit le sac dans ses œuvres.