La chute de Tenochtitlan, la capitale de l'empire aztèque, fut un événement décisif dans la conquête espagnole de l'empire. Cela s'est produit en 1521 à la suite d'une vaste manipulation des factions locales et de l'exploitation des divisions politiques préexistantes par le conquistador espagnol Hernán Cortés. Il a été aidé par des alliés indigènes et son interprète et compagnon La Malinche.

Bien que de nombreuses batailles eurent lieu entre l'empire aztèque et la coalition dirigée par les Espagnols, composée principalement d'hommes tlaxcaltèques, c'est le siège de Tenochtitlan qui conduisit directement à la chute de la civilisation aztèque et marqua la fin de la première phase du Conquête espagnole de l'empire aztèque. La population aztèque a été dévastée à l'époque par une forte mortalité due à une épidémie de variole, qui a tué une grande partie de ses dirigeants. Parce que la variole était endémique en Asie et en Europe depuis des siècles, les Espagnols avaient développé une immunité acquise et étaient relativement peu touchés par l'épidémie.

La conquête du Mexique a été une étape critique dans la colonisation espagnole des Amériques. Avec cette conquête, l'Espagne a obtenu un accès substantiel à l'océan Pacifique. Grâce à cela, l'Empire espagnol pourrait enfin atteindre son objectif océanique initial d'atteindre les marchés asiatiques.