Le siège du château de Saint George a eu lieu du 8 novembre 1500 au 24 décembre 1500, lorsqu'à la suite d'une série de catastrophes vénitiennes aux mains des Turcs, l'armée hispano-vénitienne dirigée par le capitaine Gonzalo Fernández de Córdoba a réussi à capturer le bastion turc de Céphalonie.

Céphalonie, l'une des îles Ioniennes au large de la côte ouest de la Grèce, était aux mains des comtes palatins italiens de la famille Tocco jusqu'en 1479, date à laquelle elle fut capturée par l'Empire ottoman. À l'exception d'une brève période de contrôle vénitien en 1482-1483, l'île est restée aux mains des Ottomans jusqu'en 1500. La deuxième guerre ottomane-vénitienne a éclaté en 1499 avec l'attaque ottomane contre le port vénitien de Lépante sur le continent grec, qui se rendit le 24 août 1499. La guerre continua à mal tourner pour Venise, les Ottomans reportant leur attention sur la Morée et prenant d'assaut Modon le 9 août 1500, suivi de la reddition des forts voisins Coron et Navarino. Le 17 août 1500, cependant, le capitaine général espagnol, Gonzalo Fernández de Córdoba, offrit les forces à sa disposition à l'aide de Venise. Aidé par la flotte espagnole, le nouveau capitaine vénitien général de la mer, Benedetto Pesaro, débarqua à Céphalonie et, après un siège, prit la capitale de l'île, le château de Saint-Georges, le 24 décembre. Le commandant espagnol et sa flotte retournèrent ensuite en Sicile, mais Pesaro récupéra également Santa Maura (Lefkada) en août 1502. Lorsqu'un traité de paix fut conclu à Constantinople en décembre 1502, Céphalonie resta aux mains des Vénitiens, mais Santa Maura est revenu à la domination ottomane en 1503.