As tropas espanholas e alemãs saqueiam Roma; alguns consideram este o fim do Renascimento. 147 guardas suíços, incluindo seu comandante, morrem lutando contra as forças de Carlos V, a fim de permitir que o papa Clemente VII escapasse para o Castel Sant'Angelo.
O Saque de Roma, então parte dos Estados Papais, seguiu-se à captura da cidade em 6 de maio de 1527 pelas tropas amotinadas de Carlos V, imperador do Sacro Império Romano, durante a Guerra da Liga de Cognac. Revoltando-se por salários não pagos, os Landsknechte alemães, muitos dos quais eram protestantes, juntamente com soldados espanhóis e mercenários italianos, entraram na cidade de Roma e imediatamente começaram a saquear, matar e prender cidadãos para resgate. O saque debilitou a Liga de Cognac, uma aliança formada pela França, Milão, Veneza, Florença e o Papado contra Carlos V. O Papa Clemente VII se refugiou no Castel Sant'Angelo depois que a Guarda Suíça foi aniquilada em uma ação de retaguarda retardada, onde ele permaneceu até que um resgate foi pago aos saqueadores. Em fevereiro de 1528, a falta de alimentos e um surto de peste levaram os exércitos a abandonar a cidade, cuja população caiu de 55.000 para 10.000. Benvenuto Cellini, testemunha ocular dos acontecimentos, descreveu o saco em suas obras.