Nos Estados Unidos, a lei antitruste é um conjunto de leis principalmente federais que regulam a conduta e a organização de negócios para promover a concorrência e evitar monopólios injustificados. Os principais estatutos são o Sherman Act de 1890, o Clayton Act de 1914 e o Federal Trade Commission Act de 1914. Esses atos cumprem três funções principais. Em primeiro lugar, a Seção 1 do Sherman Act proíbe a fixação de preços e a operação de cartéis, e proíbe outras práticas de conluio que restringem o comércio de forma irracional. Em segundo lugar, a Seção 7 da Lei Clayton restringe as fusões e aquisições de organizações que podem diminuir substancialmente a concorrência ou tendem a criar um monopólio. Terceiro, a Seção 2 da Lei Sherman proíbe a monopolização. As leis antitruste federais prevêem a aplicação civil e criminal. A Federal Trade Commission, a Divisão Antitruste do Departamento de Justiça dos Estados Unidos e as partes privadas suficientemente afetadas podem ajuizar ações civis nos tribunais para fazer cumprir as leis antitruste. No entanto, a execução antitruste criminal é feita apenas pelo Departamento de Justiça. Os estados dos EUA também têm estatutos antitruste que regem o comércio que ocorre exclusivamente dentro de suas fronteiras estaduais.

O escopo das leis antitruste e o grau em que elas devem interferir na liberdade de uma empresa de conduzir negócios ou proteger empresas menores, comunidades e consumidores são fortemente debatidos. Alguns economistas argumentam que as leis antitruste realmente impedem a concorrência e podem desencorajar as empresas de realizar atividades que seriam benéficas para a sociedade. Uma visão sugere que as leis antitruste devem se concentrar apenas nos benefícios para os consumidores e na eficiência geral, enquanto uma ampla gama de teorias jurídicas e econômicas vê o papel das leis antitruste como também o controle do poder econômico no interesse público. Uma pesquisa com 568 economistas membros da American Economic Association (AEA) em 2011 encontrou um consenso quase universal, em que 87% dos entrevistados concordaram amplamente com a afirmação "As leis antitruste devem ser aplicadas vigorosamente".

Estados Unidos v. Microsoft Corporation, 253 F.3d 34 (DC Cir. 2001) é um caso conhecido de lei antitruste americano no qual o governo dos EUA acusou a Microsoft de manter ilegalmente sua posição de monopólio no mercado de computadores pessoais (PC) principalmente por meio da legalização e restrições técnicas impostas aos fabricantes de PCs (OEMs) e usuários para desinstalar o Internet Explorer e usar outros programas como Netscape e Java. No julgamento, o tribunal distrital decidiu que as ações da Microsoft constituíam monopolização ilegal sob a Seção 2 do Sherman Antitrust Act de 1890, e o Tribunal de Apelações dos EUA para o Circuito de DC confirmou a maioria dos julgamentos do tribunal distrital.

Os queixosos alegaram que a Microsoft abusou do poder de monopólio sobre computadores pessoais baseados em Intel no manuseio do sistema operacional e integração do navegador da web. A questão central do caso era se a Microsoft tinha permissão para agrupar seu principal software de navegador da Web Internet Explorer (IE) com seu sistema operacional Windows. Agrupá-los é acusado de ter sido responsável pela vitória da Microsoft na guerra dos navegadores, já que todos os usuários do Windows tinham uma cópia do IE. Alegou-se ainda que isso restringia o mercado de navegadores da Web concorrentes (como Netscape Navigator ou Opera), uma vez que normalmente demorava um pouco para baixar ou comprar esse software em uma loja. Subjacente a essas disputas estavam questões sobre se a Microsoft havia manipulado suas interfaces de programação de aplicativos para favorecer o IE sobre navegadores de terceiros, a conduta da Microsoft na formação de acordos de licenciamento restritivos com fabricantes de equipamentos originais (OEMs) e a intenção da Microsoft em seu curso de conduta.

A Microsoft argumentou que a fusão do Windows e do IE era resultado de inovação e competição, que os dois eram agora o mesmo produto e inextricavelmente ligados, e que os consumidores estavam recebendo os benefícios do IE gratuitamente. Os opositores argumentaram que o IE ainda era um produto separado que não precisava ser vinculado ao Windows, já que uma versão separada do IE estava disponível para Mac OS. Eles também afirmaram que o IE não era realmente gratuito porque seus custos de desenvolvimento e marketing podem ter inflado o preço do Windows.

O caso foi julgado pelo juiz Thomas Penfield Jackson no Tribunal Distrital dos Estados Unidos para o Distrito de Columbia. O DOJ foi inicialmente representado por David Boies. Comparado com a decisão europeia contra a Microsoft, o caso do DOJ se concentra menos na interoperabilidade e mais em estratégias predatórias e barreiras de entrada no mercado.