Падение Теночтитлана, столицы империи ацтеков, стало решающим событием в испанском завоевании империи. Это произошло в 1521 году после обширных манипуляций с местными фракциями и использования ранее существовавших политических разногласий испанским конкистадором Эрнаном Кортесом. Ему помогали союзники из числа коренных народов, а также его переводчик и компаньон Ла Малинш.

Хотя между Империей ацтеков и возглавляемой испанцами коалицией, состоявшей в основном из тлашкальтеков, велись многочисленные сражения, именно осада Теночтитлана непосредственно привела к падению цивилизации ацтеков и ознаменовала конец первой фазы Испанское завоевание империи ацтеков. В то время население ацтеков было опустошено высокой смертностью из-за эпидемии оспы, унесшей жизни большей части его руководства. Поскольку оспа была эндемичной в Азии и Европе на протяжении веков, испанцы выработали приобретенный иммунитет и относительно мало пострадали от эпидемии.

Завоевание Мексики было критическим этапом испанской колонизации Америки. С этим завоеванием Испания получила существенный доступ к Тихому океану. Благодаря этому Испанская империя смогла, наконец, достичь своей первоначальной океанской цели - выйти на азиатские рынки.