加莱里乌斯发布了他的法令，开始在他所在的罗马帝国地区对基督徒进行迫害。
戴克里先或大迫害是罗马帝国对基督徒的最后一次也是最严重的迫害。 303 年，皇帝戴克里先、马克西米安、加莱里乌斯和君士坦提乌斯颁布了一系列法令，废除了基督徒的合法权利，并要求他们遵守传统的宗教习俗。后来的法令针对神职人员，要求普遍献祭，命令所有居民向众神献祭。在高卢和不列颠帝国最薄弱的地方，只实施了第一条法令，而东部省份的迫害最为严重。不同的皇帝（加莱里乌斯在 311 年颁布了塞尔迪卡敕令）在不同时期废除了迫害法，但君士坦丁和李西纽斯的米兰敕令（313 年）传统上标志着迫害的结束。
基督徒在帝国内受到间歇性的地方歧视，但戴克里先之前的皇帝不愿颁布针对该宗教团体的一般法律。在 250 年代，在德修斯和瓦勒良统治下，包括基督徒在内的罗马臣民被迫向罗马诸神献祭，否则将面临监禁和处决，但没有证据表明这些法令是专门针对基督教的。 260 年加利努斯即位后，这些法律被搁置。戴克里先在 284 年掌权并没有标志着帝国对基督教漠不关心的立即逆转，但它确实预示着官方对宗教少数派的态度逐渐转变。在他统治的头十五年，戴克里先清洗了基督徒军队，判处摩尼教死刑，并与公开反对基督教的人一起包围自己。戴克里先对激进政府的偏爱，加上他作为过去罗马荣耀的恢复者的自我形象，预示着罗马历史上最普遍的迫害。 302 年冬天，加莱里乌斯敦促戴克里先开始对基督徒进行全面迫害。戴克里先很警惕，并在迪迪玛向阿波罗的神谕寻求指导。神谕的答复被解读为对加莱里乌斯立场的认可，并于 303 年 2 月 23 日发起了全面迫害。
整个帝国的迫害政策的强度各不相同。加莱里乌斯和戴克里先是狂热的迫害者，君士坦提乌斯并不热心。后来的迫害法令，包括呼吁普遍牺牲，并没有在他的领域内应用。他的儿子康斯坦丁在 306 年就任皇室后，恢复了基督徒在法律上的完全平等，并归还了在迫害期间被没收的财产。在 306 年的意大利，篡位者马克森提乌斯推翻了马克西米安的继任者西弗勒斯，承诺完全的宗教宽容。加莱里乌斯于 311 年结束了东方的迫害，但他的继任者马克西米努斯在埃及、巴勒斯坦和小亚细亚恢复了迫害。君士坦丁和西弗勒斯的继任者利西尼乌斯于 313 年签署了米兰敕令，该敕令提供了比加莱里乌斯敕令提供的更全面的基督教接受。 Licinius 在 313 年驱逐了马克西米努斯，结束了东方的迫害。
迫害未能阻止教会的兴起。到 324 年，君士坦丁成为帝国的唯一统治者，基督教成为他最喜欢的宗教。尽管迫害导致许多基督徒死亡、折磨、监禁或错位，但帝国的大多数基督徒都避免了惩罚。然而，迫害确实导致许多教会分裂为那些服从皇权的人（传统派）和那些保持“纯洁”的人。某些分裂，如北非的多纳特派和埃及的梅利蒂安派，在迫害后长期存在。多纳特派直到 411 年后才与教会和解。一些历史学家认为，在迫害时代之后的几个世纪里，基督徒创造了“烈士崇拜”，并夸大了迫害的野蛮程度。其他使用该时期文本和考古证据的历史学家断言，这一立场是错误的。在启蒙运动期间和之后，基督教的记载受到了批评，其中最著名的是爱德华吉本。这可以归因于那个时期的政治反教权和世俗基调。现代历史学家，如 G. E. M. de Ste. Croix 试图确定基督教消息来源是否夸大了戴克里先迫害的范围，但分歧仍在继续。
Gaius Galerius Valerius Maximianus（；c. 258 – 311 年 5 月）是 305 年至 311 年的罗马皇帝。在他的统治期间，他在戴克里先的帮助下与萨珊帝国作战，并于 299 年洗劫了他们的首都泰西封。他还在多瑙河上作战，反对卡尔皮人，在 297 年和 300 年击败了他们。尽管他是基督教的坚定反对者，但加莱里乌斯在 311 年在塞尔迪卡颁布宽容法令时结束了戴克里先的迫害。他还以非常高大和拥有健壮的身材而闻名, 据说他养了熊当宠物，在大小和凶猛上都与它们相匹配。