被定罪的曼哈顿计划间谍克劳斯·富克斯（Klaus Fuchs）在入狱九年后获释，并获准移民到东德德累斯顿，在那里他重新开始了科学生涯。
曼哈顿计划是第二次世界大战期间的一项研究和开发工作，生产了第一批核武器。它由美国牵头，得到英国和加拿大的支持。从 1942 年到 1946 年，该项目在美国陆军工程兵团少将莱斯利格罗夫斯的指导下进行。核物理学家罗伯特奥本海默是设计实际炸弹的洛斯阿拉莫斯实验室的主任。该项目的陆军部分被指定为曼哈顿区，因为它的第一个总部设在曼哈顿；地名逐渐取代了整个项目的官方代号“替代材料开发”。在此过程中，该项目吸收了其早期的英国同行 Tube Alloys。曼哈顿计划于 1939 年开始，但发展到雇佣超过 130,000 人，耗资近 20 亿美元（相当于 2020 年的约 230 亿美元）。超过 90% 的成本用于建造工厂和生产裂变材料，不到 10% 的成本用于武器的开发和生产。研究和生产在美国、英国和加拿大的 30 多个地点进行。
战争期间同时研制了两种类型的原子弹：一种相对简单的枪式裂变武器和一种更复杂的内爆式核武器。事实证明，瘦人枪型设计与钚一起使用是不切实际的，因此开发了一种更简单的称为小男孩的枪型，使用铀 235，一种仅占天然铀 0.7% 的同位素。由于它在化学上与最常见的同位素铀 238 相同，并且质量几乎相同，因此很难将两者分开。铀浓缩采用了三种方法：电磁法、气体法和热法。大部分工作是在田纳西州橡树岭的克林顿工程师工厂完成的。
1940 年，加州大学伯克利分校的研究人员发现了与铀相关的工作与生产钚的努力。世界上第一个人造核反应堆芝加哥 Pile-1 的可行性在1942 年在芝加哥大学冶金实验室，该项目设计了橡树岭的 X-10 石墨反应堆和华盛顿州汉福德基地的生产反应堆，其中铀被辐照并转化为钚。然后使用磷酸铋工艺将钚与铀化学分离。胖子钚内爆型武器是在洛斯阿拉莫斯实验室的协同设计和开发工作中开发的。
该项目还负责收集有关德国核武器项目的情报。通过 Alsos 行动，曼哈顿计划人员在欧洲服役，有时在敌后，他们在那里收集核材料和文件，并围捕德国科学家。尽管曼哈顿计划的安保严密，苏联的原子间谍还是成功地渗透了该计划。第一个引爆的核装置是 1945 年 7 月 16 日在新墨西哥州阿拉莫戈多轰炸和射击场进行的 Trinity 试验中的内爆型炸弹。一个月后，在广岛和长崎的原子弹爆炸中使用了小男孩和胖子炸弹，分别由曼哈顿计划人员担任炸弹组装技术人员和攻击机上的武器专家。在战后不久，作为十字路口行动的一部分，曼哈顿计划在比基尼环礁进行了武器测试，开发了新武器，促进了国家实验室网络的发展，支持了放射学医学研究，并为核海军奠定了基础。在 1947 年 1 月美国原子能委员会成立之前，它一直控制着美国原子武器的研究和生产。