阿兹特克帝国首都特诺奇蒂特兰的陷落是西班牙征服帝国的决定性事件。它发生在 1521 年，当时西班牙征服者埃尔南·科尔特斯对当地派系进行了广泛的操纵并利用了先前存在的政治分歧。他得到了土著盟友以及他的翻译和同伴拉马林切的帮助。

尽管阿兹特克帝国与主要由特拉斯卡尔特人组成的西班牙领导的联盟之间进行了多次战斗，但特诺奇蒂特兰的围攻直接导致了阿兹特克文明的衰落，并标志着第一阶段的结束。西班牙征服阿兹特克帝国。阿兹特克人当时因天花流行病导致的高死亡率而遭受重创，这导致其大部分领导层丧生。由于天花在亚洲和欧洲已经流行了几个世纪，西班牙人已经获得了获得性免疫力，并且在流行病中受到的影响相对较小。

征服墨西哥是西班牙殖民美洲的关键阶段。通过这次征服，西班牙获得了进入太平洋的大量通道。如此一来，西班牙帝国终于可以实现其最初的远洋目标，即打入亚洲市场。